Coronavirus: vediamo i trend e i farmaci

Oggi si parla di nuovo di Coronavirus, ma, a parte un breve excursus e precisazione sulle curve e i dati oggi parliamo di farmaci e vaccini.

Le cifre

Come ho detto già nello scorso post, il numero di contagiati è un numero irrealistico e ci può dare una sola visione dei trend di crescita. La percentuale di sintomatici lievi o di completamente asintomatici è molto elevata. Dove posiamo avere quindi delle certezze? Difficile da dirsi, anche per una questione di tempi. Il virus gira in Italia probabilmente dai primi di gennaio scambiata per una precoce forma influenzale e questo spiega i contagi.

Tornando ai numeri forse è giusto fare delle riflessioni sui pochi dati un po' più certi: morti e terapie intensive. Essendo queste due delle categorie di persone sicuramente sintomatiche (sopratutto i secondi) o venute a stretto contatto con sicuri infetti possiamo ragionare rapidamente sui trend di questi numeri.

Il grafico che vi ho riportato mostra il trend relativo tra i vari giorni di morti, totali infetti e terapia intensiva. Non riporta il numero dei contagiati, ma l'andamento tra un giorno e l'altro di tre categorie: morti, malati in terapia intensiva e totali infetti (quindi gli attualmente infetti più i morti e i guariti, mostrata per correttezza per avere un confronto). Ad esempio i morti del 21 marzo sono stati 1,2 volte i morti del 20 marzo (4032/3405=1,2) che corrisponde ad un aumento del 20%. L'unica curva delle 3 che può scendere sotto il valore 1 sono le terapie intensive, quando questo succederà vorrà dire che il contagio sta realmente rallentando i suoi effetti. I dati sono riportati dal 12 marzo, giornata in cui sono entrate in vigore le misure di lockdown sul territorio Italiano. Come si vede, anche se un po' a dente di sega con dei su e giù i vari numeri stanno diminuendo. Nulla di cui spaventarsi se ogni tanto i valori aumentino rispetto al giorno prima, l'importante è che non si discostino eccessivamente dall'andamento generale (segnato con le rispettive linee tratteggiate). Questi trends, sono comunque indicativi rispetto ai numeri veri e ci possono dare un segno di come sta andando realmente l'epidemia. Impegno e perseveranza.

Arriviamo al clou: i farmaci sperimentali

Ci sono varie opzioni terapeutiche in sperimentazione per questo farmaco. Per la rivista TuttoTek, per la quale collaboro, qualche tempo fa avevo già scritto qualcosa a riguardo, ma oggi cerchiamo di approfondire.

Partiamo dai farmaci più promettenti:

Remdesivir

Questo farmaco era stato pensato come antivirale contro Ebola, con esiti scarsi  purtroppo. In alcuni test di laboratorio ha sembrato bloccare la replicazione dei coronavirus di SARS e MERS. È stato quindi usato in modo sperimentale in alcuni pazienti con COVID-19 con buoni risultati. A seguito di queste evidenze sono stati avviati dei trials clinici sia negli USA che in Italia. Si attendono i risultati.

Clorochina

La clorochina è un farmaco utilizzato da tempo per il trattamento della malaria. Il suo impiego e meccanismo è simile anche a quello della idrossiclorochina. Viene sperimentato contro Sars-Cov-2 in quanto aveva già dato dei buoni risultati sperimentali nel 2003 contro la SARS. Il meccanismo di azione antivirale rimane sconosciuto. In laboratorio sembra agire nel rallentare la replicazione di questo nuovo coronavirus. Sull'uomo sembra aver funzionato bene in combinazione con un'altra combinazione di farmaci sperimentali: il lopinavir/ritonavir. La Cina ha avviato un grosso trial clinico sul suo uso e per approfondire vi lascio un link ben scritto dell'Istituto Superiore di Sanità.

Lopinavir/ritonavir

Lopinavir e Ritonavir sono una combinazione di farmaci approvati per l'uso ai pazienti affetti da HIV. Questa combinazione fu usata in via sperimentale contro la SARS con risultati contrastanti. Risultati contrastanti che si stanno vedendo anche nel trattamento di quest nuovo coronavirus. Per migliorare i trattamento a questa combinazione di farmaci in alcuni trials clinici verrà aggiunto l'uso di interferone beta, che è una molecola che stimola il sistema immunitario contro le infezioni virali. Questa combinazione è già stata usata in fase di sperimentazione in Arabia Saudita per i pazienti affetti da MERS.

Tocilizumab

Questo è un farmaco già utilizzato nel trattamento dell'artrite reumatoide. Tocilizumab è un anticorpo diretto contro il recettore dell’IL-6, uno dei mediatori dell'infiammazione che, dopo la stimolazione negli alveoli polmonari, porta alla cosiddetta "tempesta citochinica" che porta al danno tipico della polmonite da COVID-19. Ora è in corso uno studio clinico sulla sua efficacia e sicurezza nel trattamento dei pazienti malati da questo nuovo coronavirus. Lo studio nasce dai risultati di un’esperienza resa nota da ricercatori cinesi e dovrebbe terminare entro la seconda metà del mese di maggio 2020. È stato approvato in via sperimentale il Italia con buoni risultati. Il Tocilizumab ha prodotto incoraggianti benefici clinici e nei parametri di laboratorio in 21 pazienti affetti da polmonite severa o critica da COVID-19. La sperimentazione italiana ha già reclutato un numero importante di centri clinici e di pazienti.

E l'Avigan? E il farmaco russo? Tutte le altre sperimentazioni

Ci sono molti altri farmaci e trials clinici nel mondo. Alcuni sono buoni altri meno. Le differenze tra i vari regolamenti nel mondo per l'approvazione e la sicurezza dei farmaci rendono difficile uniformare e approvare i vari trattamenti. Parliamo ora dei farmaci più discussi in rete.

Avigan

Avigan è il nome commerciale del Favipiravir, un farmaco antivirale sviluppato dall'azienda farmaceutica Toyama Chemical (del gruppo Fujifilm) ed è attivo contro alcuni tipi di virus a RNA. Questo farmaco, salito ala ribalta dopo un video Facebook e diffuso come catena di Sant'Antonio via WhatsApp, è un farmaco approvato in Giappone contro l'influenza quando, in situazioni di ricovero ospedaliero, altri farmaci non funzionano. L'uso sui coronavirus è dibattuto. Attualmente esistono 2 studi, entrambi non ancora ufficialmente pubblicati su riviste scientifiche che parlano di questo farmaco.
La prima ricerca, la più citata, è stata condotta in Cina su 80 pazienti. 35 sono stati trattati con l'Avigan e 45 con la combinazione Lopinavir/Ritonavir. Lo scopo dello studio era confrontare i miglioramenti dopo 7 e 14 giorni di trattamento. I risultati sembrano aver mostrato una efficacia migliore per l'Avigan rispetto all'altra combinazione di farmaci sperimentali sia per i tempi di miglioramento dei pazienti che per alcune migliorie nella risposta polmonare esaminate con TAC. Tuttavia lo studio ha dei limiti: il primo è il numero di pazienti. 80 pazienti totali sono pochi per trarre delle conclusioni conclusive. Inoltre lo studio non è né randomizzato né in cieco: cosa vuol dire? Randomizzato vuol dire che i pazienti son stati (spesso tramite l'ausilio di qualche software) divisi casualmente fra i due gruppi sperimentali, in modo da ridurre errori dovuto all'associazione di situazioni particolari fra i pazienti. Qui invece i ricercatori hanno diviso i pazienti tra i vari gruppi attraverso condizioni decise da loro. In cieco vuol dire che i pazienti (e talvolta anche i medici, e in questo caso si parla di doppio cieco) non sanno cosa stanno assumendo. Questo serve ad evitare che le speranze inconsce di pazienti e ricercatori possano influenzare i risultati (per l'effetto placebo). Quindi visti questi limiti questo studio va preso con le pinze.
Il secondo studio, anch'esso non pubblicato e in attesa di revisione da parte della comunità scientifica, riguarda un numero più ampio di persone. Questo studio confronta l'Avigan con l'Arbidol, quest'ultimo è un farmaco non approvato contro l'uso dei coronavirus, ma anch'esso sperimentato in alcuni studi dibattuti. Lo studio riguarda 236 pazienti di cui 116 trattati con Avigan e 120 con Arbidol. Anche qui lo studio sembra favorire l'Avigan rispetto ad Arbidol. Lo studio, come anche il precedente, riguarda pazienti non gravi quindi senza bisogno di essere intubati. Questo secondo studio presenta, al pari del primo, dei limiti: seppur sia randomizzato anche questo non è in cieco e riguarda principalmente pazienti giovani (166 su 236 avevano meno di 65 anni) e quindi con già evoluzioni cliniche migliori. Nonostante la randomizzazione i quadri clinici (ipertensione, diabete, pressione di ossigeno sanguigna ecc...) non sono ben bilanciati fra i due gruppi facendo così sorgere dubbi sulla validità complessiva dello studio. Inoltre Avigan in questo studio sembrerebbe produrre un certo affaticamento renale con un innalzamento importante dell'acido urico serico.
Sotto le pressioni mediatiche l'AIFA, precisando comunque che il farmaco non sia autorizzato, ha deciso di istituire un comitato tecnico scientifico (CTS) per valutare la fattibilità di un trial clinico su questo farmaco.

Arbidol

Questo è il famoso "farmaco russo", anch'esso diventato famoso grazie a catene social. L'Arbidol è il nome commerciale del Umifenovir. In Cina, è stato provato in alcuni pazienti affetti da COVID-19 in via sperimentale su un numero molto esiguo di pazienti senza aver ottenuto dati di qualità comunque rilevanti. Ora, quindi, non ci sono evidenze scientifiche sufficienti a supportare l'efficacia dell'Umifenovir nel trattamento della malattia COVID-19, o nella prevenzione dell’infezione da SARS-CoV-2. Al momento sono in corso sei studi, tutti condotti in Cina, sulla sua efficacia contro questo nuovo coronavirus di cui però non è disponibile nessun risultato. L'AIFA in ogni caso precisa che il suo utilizzo non sia assolutamente approvato contro il nuovo coronavirus.

Darunavir

Anche questo farmaco è circolato nei social come possibile cura contro il coronavirus SARS-CoV-2, seppur in maniera minore. La casa farmaceutica produttrice (la Johnson&Johnson) ha fatto sapere che sta facendo test di laboratorio contro il nuovo coronavirus, ma nulla c'è di certo. Anche l'AIFA ha precisato che i dati a supporto di questo farmaco sono molto limitati, ma che ha un meccanismo d'azione molto simile a quello già evidenziato dalla combinazione Lopinavir/Ritonavir.

Tutte le altre sperimentazioni

Il governo danese ha fatto una raccolta di tutte le sperimentazioni farmaceutiche su questo coronavirus e ne sono risultate centinaia. Solo in America sono in corso 29 sperimentazioni cliniche avanzate sui farmaci. Insomma tante e complicate.

"Mega-trial" e conclusioni

L'OMS ha lanciato un "mega-trial" per raccogliere tutte le prove e svolgere test clinici con parametri univoci, chiamato Solidarity, per trovare soluzioni farmacologiche a questa pandemia. È la prima volta che viene messo in campo uno sforzo così grande e coordinato per trovare una soluzione a questo tipologia di problemi.
Come abbiamo visto la maggior parte dei farmaci più promettenti arrivano da sperimentazioni e tentativi già fatti con la SARS: le somiglianze fra questi due virus infatti sono tante, ma anche le differenze e abbiamo bisogno di prove solide e dati validi. Nonostante le paure e le speranze non si tratta né di complotti né di burocrazia, si tratta di fornire farmaci validi e cure concrete.
Insomma i risultati potranno arrivare e probabilmente arriveranno: fidatevi della scienza e degli scienziati, non di video e fantasiose supposizioni.

FONTI
http://www.salute.gov.it/nuovocoronavirus
https://unaricercadice.blogspot.com/2020/03/torniamo-parlare-di-coronavirus-Italia.html
https://www.tuttotek.it/scienze/coronavirus-cura-vaccino
https://www.wired.it/scienza/medicina/2020/03/24/coronavirus-solidarity-trial-oms-covid-19/
https://www.aifa.gov.it/web/guest/-/aggiornamento-sui-farmaci-resi-disponibili-per-covid-19-al-di-fuori-delle-indicazioni-terapeutiche
https://www.aifa.gov.it/web/guest/-/covid-19-studio-tocivid19-registrazione-dei-centri-e-avvio-dell-arruolamento
https://www.iss.it/primo-piano/-/asset_publisher/o4oGR9qmvUz9/content/id/5268940
https://www.ser.es/wp-content/uploads/2020/03/TCZ-and-COVID-19.pdf
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04317092
https://www.aifa.gov.it/sperimentazioni-cliniche-covid-19
https://www.iss.it/coronavirus/-/asset_publisher/1SRKHcCJJQ7E/content/id/5269460
https://www.paho.org/journal/sites/default/files/2020-03/40-20-249-Rosa-prelim.pdf?ua=1
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1746980/
https://www.ilpost.it/2020/03/23/avigan-coronavirus/
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095809920300631
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673620301835
https://www.iss.it/primo-piano/-/asset_publisher/o4oGR9qmvUz9/content/id/5268940
https://www.jstage.jst.go.jp/article/bst/14/1/14_2020.01020/_pdf/-char/en
https://www.sciencemag.org/news/2020/03/who-launches-global-megatrial-four-most-promising-coronavirus-treatments
https://www.wired.it/scienza/medicina/2020/03/24/coronavirus-solidarity-trial-oms-covid-19/
https://presse.inserm.fr/en/launch-of-a-european-clinical-trial-against-covid-19/38737/
who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04292899
https://www.aifa.gov.it/-/aifa-e-gilead-annunciano-che-l-italia-e-tra-i-paesi-che-testeranno-l-antivirale-remdesivir-per-il-trattamento-del-covid-19
https://ufficiostampa.iss.it/?p=2571
https://www.aifa.gov.it/-/aifa-precisa-uso-favipiravir-per-covid-19-non-autorizzato-in-europa-e-usa-scarse-evidenze-scientifiche-sull-efficacia
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.17.20037432v1.full.pdf
https://www.aifa.gov.it/-/favipiravir-aggiornamento-della-valutazione-della-cts
http://www.salute.gov.it/portale/nuovocoronavirus/dettaglioNotizieNuovoCoronavirus.jsp?lingua=italiano&menu=notizie&p=dalministero&id=4312
https://laegemiddelstyrelsen.dk/da/nyheder/temaer/ny-coronavirus-covid-19/~/media/5B83D25935DF43A38FF823E24604AC36.ashx
https://www.aifa.gov.it/web/guest/-/aifa-precisa-uso-umifenovir-su-covid-19-non-autorizzato-in-europa-e-usa-scarse-evidenze-scientifiche-sull-efficacia
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0163445320301134
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04286503
https://www.jnj.com/lack-of-evidence-to-support-darunavir-based-hiv-treatments-for-coronavirus