Vaccino COVID-19: cosa sappiamo?

 L'EMA e l'AIFA hanno approvato il vaccino Pfizer contro la pandemia da SARS-CoV-2. Ma cosa finora sappiamo del vaccino contro COVID-19?

Comirnaty: questo il nome del vaccino contro la malattia COVID-19 entrato in uso nell'Unione Europea. Questo vaccino promette di essere una speranza verso il ritorno ad una normalità attesa da un anno e di porre la prima pietra al capitolo finale della pandemia. Ma cosa sappiamo finora? Cerchiamo di far luce su questo storico traguardo.

Che tipologie di vaccino esistono?

I vaccini devono stimolare una reazione del sistema immunitario verso parti di organismi aggressori.

Esistono vari tipi di vaccini, con composizioni e meccanismi diversi:

- Vaccini vivi attenuati: utilizzano microbi (virus o batteri) ancora vivi ma resi innocui, in genere con formalina o altri shock termo-chimici. I microrganismi non più in gradi di infettare stimoleranno quindi il sistema immunitario. Se mal effettuati possono provocare la malattia (un caso è il vaccino Sabin contro la poliomielite), un esempio oggi in uso è il vaccino antimorbillo
- Vaccini inattivati: in questo tipo di vaccino i virus o i batteri sono stati uccisi tramite esposizione al calore oppure con sostanze chimiche, a differenza di quelli attenuati non c'è possibilità che si replichino dentro l'ospite
- Vaccini ad antigeni purificati: sono una tipologia di vaccino che contiene solo alcuni frammenti (antigeni) del battere o del virus (un esempio è il vaccino contro la pertosse)
- Vaccini ad anatossine: sono vaccini particolari, non stimolano una reazione contro l'organismo infettante ma contro tossine. Contengono appunto le sostanze tossiche prodotte riuscendo a neutralizzarle (un esempio è il vaccino contro il tetano).
- Vaccini a DNA o RNA ricombinante: inseriscono in vettori (generalmente virus innocui) frammenti di materiale genetico in modo che esprimano delle proteine dell'organismo target. Funzionano in maniera simile a quelli ad antigeni. Ne potenziano però l'effetto in quanto il virus compiendo alcuni cicli di replicazione all'interno dell'ospite aumenta l'effetto immunogeno.
- Vaccini a mRNA: inseriscono nell'ospite un frammento di RNA messaggero dell'agente infettante. Sono piattaforme di ultima generazione e fanno sì che siano le cellule dell'organismo ospite che traducano ed esprimano le proteine target del microrganismo. Un esempio è proprio il vaccino contro il SARS-CoV-2.

A seconda dei vaccini si possono distinguere altre due tipologie di vaccini: sterilizzanti e non-sterilizzanti. I primi proteggono dall'infezione (un esempio è il vaccino anti-pertosse) e i secondi invece prevengono la malattia ma non evitano che l'organismo penetri nell'ospite (un esempio è il vaccino anti-tetano).

Contro SARS-CoV-2, sono state utilizzate varie tecnologie: India e Cina ha puntato su vaccini a virus inattivati o attenuati, la Russia e parti del mondo occidentale hanno puntato invece su virus ricombinanti, mentre quelli più recentemente approvati sono vaccini a mRNA.

Vaccino COVID-19: cos'è?

Il vaccino approvato in Europa contro la malattia COVID-19 è un vaccino a RNA messaggero. Questa tecnologia, detta anche piattaforma, era già stata provata con il vaccino Ebola. In sostanza, quello che si va a fare è fornire un mRNA tecnologicamente modificato alle cellule del nostro organismo in modo che vadano a produrre la proteina SPIKE. Questa, fuoriuscita in grandi quantità dalle nostre cellule che l'hanno prodotta, andrà a stimolare il nostro sistema immunitario facendo sì che combatta efficacemente l'infezione.

Cosa contiene?

Il vaccino che è entrato in diffusione in Europa è quello sviluppato e prodotto dall'azienda Pfizer. Il vaccino è costituito da delle strutture chiamate liposomi. Queste sono delle strutture di lipidi e acidi grassi che servono a far sì che gli acidi nucleici possano penetrare all'interno della cellula ed essere quindi presi in carico dai ribosomi che tradurranno il messaggio del mRNA trasformandolo in proteina. Questa poi verrà rilasciata all'esterno della cellula dove potrà essere riconosciuta dal sistema immunitario perché produca anticorpi.

Mi rendo conto che descritto così alcuni biologi pignoli potrebbero avere la pelle d'oca per l'eccessiva semplificazione o che al contrario alcuni potrebbero spaventarsi. Cercherò quindi ora di descrivere l'effettiva composizione di questo vaccino

Il liposoma: cioè l'involucro lipidico

L'RNA messaggero è una molecola fragile e soprattutto l'iniezione non sarebbe in grado di farlo penetrare nelle cellule in maniera efficace. Serve quindi un qualcosa che riesca a trasportarlo dentro le cellule. Dato che le cellule sono rivestite da una membrana lipidica (cioè fatta di grassi) si è deciso di intrappolare questa molecola in un involucro simile alle membrane cellulare stesse. L'involucro è  composto da alcuni grassi, colesterolo e una molecola, detta PEG di cui riparlerò più avanti, che ha il compito di stabilizzare il tutto. Queste microsferette di grasso hanno il compito di fondersi con le cellule e rilasciare l'acido nucleico che poi farà la proteina. Si tratta quindi di vettori che non hanno una funzione immunogena, ma solo di trasportatori del messaggio vero e proprio.

L'RNA messaggero

Arriviamo al contenuto clou...  l'mRNA deputato a fare la proteina. Partiamo dal processo produttivo: per creare la sequenza si è sfruttato un processo di cosiddetta biologia sintetica: cioè non si è deciso di usare macchinari cellulari per poi purificare i messaggeri, ma di creare tutto in provetta a partire dagli enzimi. In laboratorio si è quindi creato un DNA di partenza contenente le informazioni necessarie. Questo DNA (che per sua natura è più stabile di un RNA) viene poi messo in una provetta contenete un enzima detto trascrittasi. La trascrittasi, come avviene nelle nostre cellule, trascrive il DNA in RNA messaggero che verrà tecnologicamente modificato.
Cosa vuol dire tecnologicamente modificato?
Come appena detto l'mRNA è instabile, si degrada o si modifica molto velocemente. Per renderlo più stabile, oltre ad essere inserito nel liposoma viene quindi modificato. A una sua estremità viene aggiunto un cosiddetto CAP. Questo processo, che avviene a quella che viene definita estremità 5', spesso succede anche in natura. Serve appunto a rendere disponibile l'mRNA per un periodo più lungo di tempo senza che esso si degradi. In questo modo i ribosomi potranno riutilizzare la stessa sequenza più e più volte alla fine di generare proteine. Un'atra modificazione è la cosiddetta coda di polyA. Questo è un processo che capita spesso anche nelle nostre cellule. Serve sempre a rendere il RNA messaggero più stabile e resistente alla degradazione. Questo processo è raro nei RNA di origine virale e, nel caso del vaccino, nella soluzione della provetta viene inserito un enzima apposito per la sua aggiunta. Infine un'altra sequenza è stata inserita all'inizio: la cosiddetta sequenza sig. Questa sequenza inserisce una particolare e breve sequenza di aminoacidi che fa sì che la proteina non rimanga agganciata alla superficie della cellula ma segua una particolare via, detta via secretiva, e che quindi fuoriesca dalla cellula (per semplificare in maniera simile a ormoni o neurotrasmettitori).

La sequenza di RNA codificante la proteina SPIKE è stata inoltre progettata con 2 mutazioni rispetto a quella del virus originario. Le due mutazioni sono state studiate appositamente per rendere la proteina adatta ad essere riconosciuta dal sistema immunitario come antigene. Infatti normalmente la proteina non è libera, ma ancorata all'envelope virale. Essendo invece secreta, le due mutazioni servono a far sì che non assuma conformazioni, cioè non si pieghi su sé stessa, tali che non possa essere riconosciuta dal sistema immunitario.
Si tratta quindi di una sequenza tecnologicamente avanzata, studiata nei minimi particolari per poter svolgere al meglio e in completa sicurezza il ruolo pensato: produrre efficacemente la proteina SPIKE virale per generare immunità.

Altre componenti

Aldilà dei liposomi contenenti l'mRNA, non è che questo vaccino contenga molto altro. Oltre all'acqua, ci sono contenuti del saccarosio, quindi diciamo zucchero da tavola. E dei sali: un po' di cloruro di sodio e del diidrogenofosfato di potassio. Queste componenti servono a stabilizzare la soluzione e tenere dispersi in acqua i liposomi, che sennò, vista la loro natura grassa, tenderebbero a separarsi dall'acqua.

Cosa si sa sull'efficacia?

Visto cosa contiene cerchiamo di capire come è stato testato e cosa abbiamo capito dell'efficacia.

Innanzitutto non è vero che sono state saltate fasi di sperimentazione. Il vaccino è stata sì una corsa, ma che ha seguito tutti gli step previsti. Di sicuro dietro allo sviluppo dei vaccini contro questa pandemia ci sono stati anche interessi politici ed economici. Molti fondi sono stati investiti e intere nazioni hanno messo del loro per poter arrivare a questi risultati. Basti pensare al vaccino Moderna che ha ricevuto il supporto NIH o anche agli interessi italiani con il vaccino Astrazeneca. Insomma, nascondere le pressioni e gli interessi politico-economici in gioco dietro allo sviluppo del vaccino, sarebbe nascondersi dietro ad un dito. Ma questo non vuol dire che ci siano stati buchi di sperimentazione o che ci siano state falsificazioni dei risultati. Anzi, l'enorme pressione mediatica dietro al vaccino e l'attenzione pubblica su di esso hanno reso l'attenzione sui risultati talmente alta che l'emergere di un dato sbagliato provocherebbe alle aziende sviluppatrici un danno di immagine (se non anche conseguenze legali) inimmaginabili.

L'efficacia del 95%

Non mi metterò qui a descrivere tutti gli studi clinici di fase I/II e gli studi di fase III. Sarebbe un compito troppo arduo per un post del blog. Se siete interessati, chiedetelo nella sezione commenti.
Qui vi voglio descrivere a sommi capi come si è arrivati e cosa si intende quando si sente dire che il vaccino Comirnaty ha una efficacia del 95%.

Quello che è stato fatto è stata una sperimentazione randomizzata in doppio cieco, placebo controllata, del vaccino. Cosa vuol dire?

Sono state reclutate 36523 persone senza una precedente storia clinica di infezione da SARS-CoV-2. Sono state divise casualmente in due gruppi: il primo di 18198 persone ha ricevuto il vaccino mentre il secondo di 18325 il placebo. Queste persone però non sapevano se stavano ricevendo il vaccino o il placebo. Le fiale a loro date erano identiche in termini di aspetto (tecnicamente questo viene chiamato primo cieco), quindi erano ignari di cosa stavano ricevendo. Inoltre nemmeno il medico e il personale sanitario sapevano se stavano somministrando il farmaco o il placebo (secondo cieco). Solo la selezione originaria casuale sapeva a chi veniva dato cosa. L'esperimento consisteva nell'iniezione di due dosi di vaccino o di placebo a distanza di 21 giorni. Dopo 7 giorni dalla seconda iniezione si sono "aperte le buste" (cioè gli enti controllori hanno saputo chi aveva ricevuto il vaccino e chi non) e si è andato a valutare l'insorgenza di sintomi da COVID-19 in pazienti vaccinanti o non.
Quindi non si è andato a valutare lo sviluppo di immunoglobuline di tipo M o di tipo G nei soggetti testati, ma la comparsa di sintomi. Nei soggetti con sintomi si è poi proceduto al tampone molecolare di conferma. Da notare che il protocollo prevede l'analisi dei titoli anticorpali sui soggetti, ma dopo 60 giorni alla seconda iniezione e un follow-up dei soggetti (cioè un monitoraggio clinico e di laboratorio) per due anni dopo la somministrazione.

Non tutti i soggetti sono arrivati alla valutazione finale (non hanno ricevuto la seconda dose in modo corretto, non sono stati più reperibili oppure si sono persi per altri motivi). Alla fine dell'analisi sono stati inclusi 17411 soggetti vaccinati e 17511 soggetti col placebo. Dei soggetti vaccinati solo 8 hanno sviluppato malattia COVID-19, mentre sono stati 162 nei soggetti che hanno ricevuto il placebo. In termini di efficacia, secondo gli standard farmacologici della vaccinazione, vuol dire che il vaccino ha avuto un'efficacia protettiva del 95%. Torno a dire, questa valutazione si basa sulla sintomatologia, non riguarda gli anticorpi. La valutazione del titolo anticorpale avverrà, ma bisognerà aspettare ancora qualche mese.

Un risultato importante?

Sicuramente sì: proteggere il 95% delle persone dai sintomi di COVID-19 vuol dire con ogni probabilità ridurre del 95% anche i ricoveri e di una cifra significativa sicuramente anche le morti. Serviranno analisi più dettagliate sui soggetti: come già analizzato non tutti i soggetti che non sviluppano sintomi sono necessariamente sani e non riportano conseguenze di infezione, servirà poi l'analisi degli anticorpi per capire se in effetti previene anche l'infezione. Per questi risultati ci vorranno ancora mesi, se non i due anni di follow-up. Non è mia intenzione sminuire questi risultati: sono sicuramente importanti e ci portano verso un futuro migliore e un ritorno alla normalità. Ma è presto per cantare vittoria su ogni fronte. Passo dopo passo tutti i risultati verranno fuori e la ricerca ci porterà più cure e certezze.

Per il momento, consiglio personale, meglio continuare a rispettare quelle norme (mascherine, distanziamento e lavaggio delle mani) che sono sicuramente efficaci nella protezione dal SARS-CoV-2.

Gli effetti collaterali?

Sugli effetti collaterali abbiamo un po' di dati. Tra le tre fasi cliniche quasi 44000 persone sono state testate e monitorate. Gli effetti collaterali, ben descritti nei report FDA ed EMA, sono quelli tipici di un vaccino. I più frequenti (più di uno su dieci iniezioni) sono mal di testa, dolore al sito di iniezione, mialgia e artralgia (dolori muscolari e articolari). Comuni (1 su 100) sono nausea, rossore e gonfiore (il classico ponfo sulla puntura) al sito di iniezione. Meno comuni, ma non rari sono linfoadenopatie, insonnia, dolore esteso alle articolazioni, malessere generale e prurito importante al sito di iniezione. Raramente (tra 1 caso su mille e uno su 10000) abbiamo paralisi facciale acuta, ed infine (meno di un caso su 10000) abbiamo reazioni anafilattiche e ipersensibilità alle componenti.

E le reazioni allergiche?

Una grande attenzione mediatica si sta avendo attorno alle reazioni allergiche. Questo perché sembrano un po' più frequenti del previsto. Questo sembrerebbe dovuto al PEG dei liposomi. Nei trial clinici, per motivi classici di reclutamento, vengono escluse alcune categorie di persone che invece poi possono essere vaccinate. Vengono escluse donne incinte, persone allergiche alle componenti, persone con cancro attivo negli ultimi 5 anni ecc ecc... sono misure precauzionali dovute alla natura sperimentale del trattamento. Nella realtà poi non tutti sanno di avere una determinata allergia, una ipersensibilità o altre particolari condizioni cliniche. Per questo esiste la cosiddetta farmacovigilanza. Per loro natura tutte le sperimentazioni cliniche (indipendentemente dal farmaco, dalla durata o dal numero di persone testate) sarà solo una rappresentazione semplificata della realtà.
Le reazioni allergiche che si stanno rilevando e il consiglio di non vaccinare quelle persone che hanno avuto importanti reazioni allergiche in precedenza nasce quindi proprio dai primi dati di farmacovigilanza. La cosa potrebbe essere legata al PEG. Questa molecola è stata in pochi altri farmaci, ma mai nei vaccini, ed è stata vista essere legata ad alcune reazioni allergiche. Il PEG serve a stabilizzare i liposomi e rende le microsfere più resistenti alla degradazione e alla rottura prima della fusione con le cellule. Fino a non molto tempo fa il PEG veniva considerato inerte, cioè che non reagisce col nostro corpo. Uno studio del 2016 ha notato che fino anche il 72% delle persone reagisce contro questa molecola, possedendo qualche tipo di anticorpi contro il PEG. Tuttavia solo nel 7% dei casi la presenza di questi anticorpi sarebbe sufficientemente elevata da poter provocare reazioni anafilattiche.

In ogni caso, queste reazioni sono da tenere sott'occhio e la farmacovigilanza ci darà migliori risposte.

In conclusione: si poteva fare di meglio?

Anche qui la risposta è: assolutamente sì. Il numero di pazienti sperimentati è buono, ma il numero di casi comunque limitato. Il tempo di follow-up primario è breve (28 gironi dalla prima somministrazione) e si è verificato solo la comparsa dei sintomi, escludendo infezioni asintomatiche.
Per ovvi motivi pandemici si sono accettati i primi risultati veramente utili e significativi della sperimentazione. Non dico che normalmente si sarebbero aspettati i due anni di follow-up comunque previsti nel piano sperimentale. Ad oggi non sappiamo la capacità di produrre anticorpi neutralizzanti del vaccino, della sua durata e un piano di sicurezza-efficacia veramente ad ampio e lungo spettro. I test sono stati comunque fatti e il livello di sicurezza è sicuramente alto. I test e i passaggi necessari per mettere in commercio un vaccino ragionevolmente sicuro ed efficace sono però stati fatti tutti e non c'è motivo di avere paura. Il rapporto rischi benefici è a tutto vantaggio del secondo, la farmacovigilanza (ben fatta a livello europeo ed italiano) ci fornirà le ulteriori risposte. Queste dovranno riguardare i livelli e la durata di eventuali anticorpi prodotti, le reazioni avverse a medio e lungo termine, l'efficacia su eventuali varianti virali: tutti risultati che si avranno comunque sia dal follow-up dei pazienti che da quante più persone si vaccineranno.

Non dimentichiamoci che il problema principale di questa pandemia sia il sovraccarico delle strutture sanitarie: evitare quindi la comparsa dei sintomi di per sé è già un risultato straordinario.

Vaccinatevi: per la salute, per la comunità, per la scienza.

FONTI

https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-recommends-first-covid-19-vaccine-authorisation-eu
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/comirnaty
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/comirnaty-product-information-approved-chmp-21-december-2020-pending-endorsement-european-commission_en.pdf
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2639-4
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034577
https://www.aifa.gov.it/domande-e-risposte-su-vaccino-covid-19-comirnaty
https://www.fda.gov/media/144245/download?fbclid=IwAR0m4-R23sllZfq_P4C7nkXgSOZzWL67t_gp2JaU-x6Lt0rTLqqUGcoZM3I
https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04368728
https://www.who.int/news-room/q-a-detail/coronavirus-disease-(covid-19)-vaccines?adgroupsurvey={adgroupsurvey}&gclid=Cj0KCQiAlZH_BRCgARIsAAZHSBnAW47maqaET-UzRYV0AbdyQXX7ZWVOjxqIguJ1KDoBlJSbqBJjWBMaAk4hEALw_wcB
https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/8-things.html#:~:text=COVID%2D19%20vaccination%20will%20help,offer%20against%20this%20serious%20disease
https://www.aarp.org/health/conditions-treatments/info-2020/coronavirus-vaccine-research.html
https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/coronavirus/covid-19-vaccine-what-you-need-to-know
https://www.nature.com/articles/d41586-020-03166-8
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2027906
http://www.ospedalebambinogesu.it/nuovo-coronavirus-i-vaccini-a-rna-come-funzionano-e-perche-sono-sicuri#.X-iaCNhKhPb
https://www.wired.it/scienza/medicina/2020/12/22/covid-vaccino-reazioni-avverse-nanoparticelle/?refresh_ce=
https://www.ars.toscana.it/2-articoli/4408-nuovo-coronavirus-vaccini-in-sperimentazione.html
https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-announce-vaccine-candidate-against
https://twitter.com/markwbudde/status/1341430999381495811
https://www.nature.com/articles/s41392-020-00352-y#ref-CR49
https://blogs.bmj.com/bmj/2020/11/27/covid-19-vaccines-where-are-the-data/