Coronavirus: un aggiornamento e focus sui vaccini

A più di un mese dal lockdown vediamo come sta andando e cerchiamo di capire a che punto è la ricerca di un vaccino

Coronavirus: i numeri in Italia

Gli effetti del lockdown iniziano a farsi vedere. Nonostante i numeri ancora alti ci sono buoni segnali. Il primo è il calo delle delle terapie intensive. So che dal grafico non si evince tanto, ma dal 4 aprile le persone bisognose di terapia intensiva è sceso di 882 unità, passando dalle dalle 4068 del 3 aprile (massimo storico) alle 3079 del 15 aprile (fine grafico).
Sono scese, anche se con meno continuità, le persone che richiedono ospedalizzazione non in terapia intensiva, passando nello stesso arco di tempo dalle 28741 persone alle 27643 (15 aprile). Aumentano le persone in isolamento con sintomi lievi. Negli ultimi giorni è anche diminuito il tasso di crescita dei nuovi casi. Tuttavia contestualizzerei questa diminuzione con un diminuito numero dei tamponi processati, probabile effetto delle festività di Pasqua e Pasquetta intercorsi. Un ri-aumento dei nuovi casi giornalieri, non mi spaventerebbe troppo quindi se accompagnato da un aumento dei test. Il trend comunque generale visto in periodo di 11-12 giorni (il periodo di incubazione del virus) si mostra comunque calante. Non ho le competenze e non mi spingo quindi a fare previsioni sul lungo termine, mi limito a dire che però degli effetti ci sono, con i picchi sia di nuovi contagi giornalieri che di morti (in numeri assoluti) raggiunti tra il 21 e il 27 marzo.

Come funziona un vaccino

I vaccini lavorano sul complesso sistema immunitario ed in particolare sul sistema di riconoscimento antigene-anticorpo. Semplificando, l'antigene è quella parte di un corpo estraneo (virus, batterio, spora, polline ecc...) che delle cellule, chiamate APC (cellule presentanti l'antigene), sono in grado di fagocitare, elaborare e mostrare ad altre cellule che produrranno gli anticorpi (i linfociti). Quindi le APC, sono un punto chiave nella risposta immunitaria, senza di loro i vari antigeni sfuggirebbero a qualunque analisi e non si produrrebbe alcun tipo di immunità.
Per funzionare bene un vaccino deve scatenare una risposta da parte dei linfociti B della memoria (in altri casi più rari possono essere linfociti T della memoria). Questi sono in gradi di adattarsi in maniera permanente e riconoscere velocemente una reinfezione da parte dello stesso agente patogeno. Quando avverrà una reinfezione questi linfociti si trasformeranno in cellule (dette plasmacellule) che produrranno rapidamente gli anticorpi che, legandosi al patogeno, permetteranno di sconfiggerlo (in vari modi).
Le sperimentazioni si dividono in pre-cliniche e cliniche. Le pre-cliniche si svolgono in laboratorio su cellule e animali.
Le fasi cliniche invece sono le sperimentazioni sugli esseri umani. Le sperimentazioni umane si dividono normalmente in 3 fasi. La prima serve a valutare la sicurezza tossicologica e la dose di rilievo da somministrare. La seconda invece serve a valutare una prima efficacia e la terza che serve a valutare con più precisione il rapporto rischio/beneficio su un numero più ampio di pazienti. Le tre fasi, a livello di tempistica sono consecutive una con l'altra anche se si possono intrecciare (ad esempio la fase 2 può iniziare anche prima che sia finita la fase 1, così come la terza fase). Nello studio di un vaccino, queste fasi (seppur presenti) sono progettate in maniera leggermente diversa. Durante la seconda fase si valuta normalmente lo sviluppo di anticorpi, la terza fase invece avviene in un numero molto ampio di pazienti esponendoli alla malattia in maniera casuale. Sostanzialmente si vaccina un certo numero di pazienti e un altro numero non viene vaccinato, dopo una esposizione casuale viene registrato quanti fra i vaccinati e fra i non vaccinati si è ammalato. Se questo numero a livello statistico è rilevante allora il vaccino viene commercializzato.
Ci sono poi vari modi di produrre un vaccino. Le varie modalità di produzione di un vaccino si chiamano in termine tecnico "piattaforme". Si può utilizzare come base di partenza il genoma virale modificato, si può utilizzare un virus attenuato o inattivo (quindi non capace di replicarsi), si possono utilizzare proteine o parti del virus oppure si possono utilizzare virus innocui o poco patogeni come "cavalli di Troia" per portare frammenti proteici virali all'interno delle nostre cellule e indurre una risposta degli anticorpi. Infine si può "giocare" con il complesso sistema di cellule immunitarie che causano la produzione a lungo termine di anticorpi, stimolandole o modificandole in laboratorio per poi iniettarle nei pazienti e generare così una protezione al patogeno.
Non esiste una tecnica di élite, ogni tecnica ha i suoi vantaggi e svantaggi, in termini di risposte, tempistiche e tossicità.
Normalmente per funzionare i vaccini vengono iniettati, ma possono anche essere ingeriti e negli ultimi anni si sono sviluppati vari modi (ad esempio anche transcutanei) per far sì che possano venire a contatto col sistema immunitario e dare la risposta attesa.

Vaccino al coronavirus: come siamo messi?

Al momento sono in sperimentazione 79 vaccini. Di questi 7 sono già in sperimentazione umana.
Ad oggi la maggioranza dei vaccini in via di sviluppo (indipendentemente dalla piattaforma) punta sulla proteina SPIKE. La proteina SPIKE, come ho già specificato in altri post, è la proteina di superficie che permette al virus di agganciarsi alle nostre cellule. Il perché di questa scelta è abbastanza semplice. Essendo questa una delle proteine più facilmente riconoscibili dal sistema immunitario è un bersaglio privilegiato per scatenare una risposta da parte delle immunoglobuline. Ci sono anche altre proteine di superficie del virus di interesse per lo sviluppo di un vaccino, ma sono meno studiate. Dato che i beta-coronavirus sono simili fra di loro, molte delle piattaforme di sviluppo sono derivate da tentativi fatti con i coronavirus di SARS e MERS. Non deve quindi sorprendere se si sente che queste idee sono sviluppate da gruppi di ricerca e case farmaceutiche che avevano già lavorato su quei virus.
La ricerca svolta, e che continua a svolgersi, quindi sugli altri coronavirus sta accelerando il lavoro di questa ricerca.
Vediamo insieme ora quali sono i candidati vaccini che questo momento sono in sperimentazione umana:

• Il primo è un vaccino entrato nella seconda fase di sperimentazione umana il 10 aprile. Usa un Adenovirus modificato. La piattaforma di sviluppo era già stata testata per un vaccino sperimentale contro l'Ebola. Gli Adenovirus sono virus molto comuni che generalmente causano raffreddori e sindromi delle alte vie respiratorie. Questo vaccino è stato sviluppato dal Chinese Institute of Biotechnology of the Academy of Military Medical Sciences in collaborazione con l'azienda Cansino Biotechnology. Usa l'Adenovirus 5 attenuato modificato in modo che esprima in superficie la proteina SPIKE. La prima fase di sperimentazione è iniziata il 18 marzo e si concluderà circa 28 giorni dopo con un follow-up di 7 giorni, per un totale di 35 giorni di sperimentazione. Il 10 aprile è iniziata la fase due di sperimentazione clinica. Lo scopo di questa fase sarà quella di confermare la sicurezza e di misurare i livelli di anticorpi prodotti. Questa fase coinvolgerà 500 persone e avrà due intervalli di analisi: 28 giorni e 6 mesi dopo la vaccinazione.
• Il secondo vaccino è sviluppato da una collaborazione tra l'azienda Advent di Pomezia Terme e la Oxford University. Anche questo usa un Adenovirus modificato. Questo virus si chiama ChAdOx1. Questa piattaforma di sviluppo era già stata provata perla produzione di vaccini contro il coronavirus MERS, l'influenza, Zika ed altre malattie. Questo virus normalmente causa lievi forme di raffreddori. Anche in questo caso l'adenovirus è attenuato (cioè non causa patologie) ed è geneticamente modificato per esprimere la proteina SPIKE. Dopo le fasi di sperimentazioni sugli animali a fine aprile partirà una sperimentazione umana su 510 persone. La sperimentazione sarà una sorta di mix di fase 1 e fase 2, i cui primissimi risultati potrebbero essere attesi per fine maggio. L'azienda dichiara che se i risultati fossero buoni per fine settembre si potrebbe usare/testare in uso compassionevole (cioè su base volontaria e discrezione del medico curante) su volontari sani appartenenti a forze dell'ordine e categorie a rischio.
• Il terzo studio del National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), chiamato "Safety and Immunogenicity Study of 2019-nCoV Vaccine (mRNA-1273) for Prophylaxis SARS CoV-2 Infection (COVID-19)" è uno studio clinico in fase 1 avviato il 3 marzo e con una data di conclusione totale prevista per giugno 2021. Questo vaccino usa un frammento di mRNA (cioè quella parte di RNA che codifica direttamente una proteina) in grado di codificare la proteina SPIKE del SARS-CoV-2  incapsulato, e quindi protetto, da nanoparticelle lipidiche (LNP) per stimolare una risposta immunitaria da parte dell'uomo. Lo studio di fase 1 ha principalmente lo scopo di valutare sicurezza e reazioni avverse, ma in questi mesi saranno valutati anche i livelli di anticorpi sviluppati.
• La quarta sperimentazione, pensata dal'azienda Symvivo Corporation, vuole usare un batterio modificato (un bifidobatterio) per portare questo prezioso antigene nel nostro corpo. Il tipo di vaccino in questo caso avrebbe una somministrazione orale (utile in situazioni quindi dove non si possono praticare per vari motivi iniezioni). La sperimentazione di fase 1 partirà il 30 aprile su 84 persone con risultati attesi per agosto 2021, con sia analisi tossicologiche sia sulla produzione e il mantenimento degli anticorpi in circolazione.
• Un quinto studio in corso a Shenzen usa cellule dentritiche (un particolare tipo di cellule presentanti l'antigene) modificate per esprimere in modo costante -quindi anche in assenza di infezione- frammenti proteici di SARS-CoV-2. Queste cellule modificate (attraverso un opportuno virus ingegnerizzato) in laboratorio vengono iniettate nei pazienti. In questo modo i ricercatori sperano di mantenere una risposta di anticorpi duratura e costante nel tempo. Lo studio, partito il 24 marzo con la fase 1, coinvolgerà un numero iniziale di 100 pazienti che saranno seguiti per 4 settimane per valutare mortalità e tossicità. Seguiranno le altre fasi. Se tutto va bene gli studi si concluderanno tra luglio 2023 e dicembre 2024.
• La sesta analisi, sempre in corso a Shenzen, utilizza una tecnica molto simile a quello del punto precedente, solamente che usa un altro tipo di cellule. Anche queste cellule saranno modificate con un virus (un lentivirus) in modo da esprimere proteine di SARS-CoV-2. Anche in questo caso la sperimentazione di fase 1 è partita, il 15 febbraio, con 100 pazienti per poi -se le cose andranno bene- proseguire con le altre fasi con risultati attesi fra luglio 2023 e dicembre 2024.
• L'ultimo trial clinico di fase 1 riguarda un vaccino intradermico con un frammento di DNA. A seguito di una piccola stimolazione elettrica, questo DNA dovrebbe codificare dei frammenti della proteina SPIKE. Lo studio su 40 persone tra i 18 e i 50 anni ha lo scopo di verificare sicurezza e produzione sia di questi frammenti proteici che di anticorpi. Lo studio di fase 1 è iniziato il 3 aprile e dovrebbe terminare a novembre. Se questa fase, sponsorizzata dall'azienda INNOVIO Pharmaceuticals, darà risultati positivi si inizieranno le altre fasi di sperimentazione umana.

Altri vaccini sono in fase avanzata di sperimentazione non clinica. Ne accenno solo uno, perché se n'è parlato molto sui giornali: il vaccino a cerotto. Questo vaccino, sviluppato dallo staff dell'italiano Andrea Gambotto che lavora alla Università di Pittsburgh, usa una stessa piattaforma ipotizzata per vaccini contro SARS e MERS. È un vaccino a sub-unità, cioè usa frammenti della proteina SPIKE, e vuole indurre l'immunità attraverso l'iniezione subcutanea di questi frammenti con cerotti contenenti "microaghi" di zuccheri. Questi microaghi rilascerebbero quindi i frammenti proteici legati a zuccheri non digeribili nel circolo sanguigno per indurre immunità. La strategia è stata utilizzata per ora solo in modelli animali pre-clinici e sembrerebbe che il gruppo sia intenzionato a chiedere l'autorizzazione per avviare studi sugli esseri umani. Tuttavia questi studi non sono ancora stati autorizzati e quindi ci potrebbe volere più tempo rispetto ai 7 candidati già in fase più avanzata.

Insomma sia dai dati sull'andamento dell'epidemia che dalle speranze di un vaccino i dati ci fanno intravedere delle luci in fondo al tunnel. La strada è sicuramente ancora in salita, ma gli sforzi stanno facendo vedere la vetta.

Fonti (oltre ai link già interni all'articolo)
http://www.salute.gov.it/portale/nuovocoronavirus/dettaglioContenutiNuovoCoronavirus.jsp?area=nuovoCoronavirus&id=5351&lingua=italiano&menu=vuoto

https://www.mydr.com.au/travel-health/vaccination-and-antibodies
notiziescientifiche.it/virus-covid-19-nuovo-vaccino-somministrabile-con-cerotto-sviluppato-da-scienziati/
https://www.nature.com/articles/d41573-020-00073-5
https://www.pittwire.pitt.edu/news/covid-19-vaccine-candidate-shows-promise-first-peer-reviewed-research
https://www.aa.com.tr/en/europe/italy-uk-team-hopes-to-have-covid-19-vaccine-in-sept/1804516
https://www.mdpi.com/2076-393X/8/1/131
https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/key-action/novel-coronavirus-landscape-ncov.pdf
http://www.nbst.it/654-vaccino-coronavirus-quali-terapie-farmaci-covid-19-cure.html
https://www1.hkexnews.hk/listedco/listconews/sehk/2020/0409/2020040900342.pdf
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32234130/?from_term=adenovirus+and+coronavirus+vaccine&from_sort=date&from_pos=1
h
https://dash.harvard.edu/handle/1/42639016
https://link.springer.com/article/10.1007/s40475-020-00201-6?fbclid=IwAR1nw7eZ7fbyE1XGimFqxZMdNXI3oRAQWAO9iJ62H4A2R1K0eEY5aCQnuis
https://www.infovac.ch/it/infovac/attualita/825-coronavirus-covid-19
https://www.upmc.com/media/news/040220-falo-gambotto-sars-cov2-vaccine
https://milkeninstitute.org/sites/default/files/2020-04/Covid19%20Tracker%20NEW4-9-20-2.pdf
https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/key-action/Outline_CoreProtocol_vaccine_trial_09042020.pdf?ua=1
https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/key-action/WHO_Target_Product_Profiles_for_COVID-19_web.pdf?ua=1
https://www.who.int/news-room/detail/13-04-2020-public-statement-for-collaboration-on-covid-19-vaccine-development
http://www.takisbiotech.it/images/doc/Covid-19_vaccine_on_pre-clinical_models.pdf
http://www.chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj=52006
https://www.clinicaltrialsarena.com/analysis/coronavirus-mers-cov-drugs/
https://www.irbm.com/news/the-jenner-institute-signs-an-agreement-with-advent-to-develop-a-novel-coronavirus-vaccine/
https://www.ansa.it/canale_scienza_tecnica/notizie/biotech/2020/04/10/coronavirus-primi-dati-positivi-dai-test-preclinici-dei-vaccini-italiani_88ce2e1d-a838-43da-a4f8-9fcf97cee235.html
https://www.scienzainrete.it/articolo/vaccino-anti-sars-cov-2-limportanza-della-sperimentazione-animale/giovanni-boniolo-giulia
https://www.scienzainrete.it/articolo/vaccino-cerotto-efficace-sui-topi-ora-si-prova-sulluomo/cristiana-pulcinelli/2020-04-02