Coronavirus: R0, ceppi e attenzioni
Siamo nella cosiddetta fase 2 dove a farla da padrona nel dibattito pubblico stanno entrando (giustamente) i discorsi economico, ma lo sapete qua si parla di scienza pura e quindi cercherò di fare luce su un po' di discorsi scientifici che potrebbero comunque aiutarci a gestire questa fase.
R0 infatti indica il potere di una nuova malattia infettiva di espandersi in un territorio "vergine". Si tratta quindi di un parametro che implica che tutta la popolazione sia suscettibile alla malattia, ma che è anche influenzato da una valanga di altri fattori. Contatti sociali, spostamenti, infettività biologica, dispositivi di protezione individuale ecc ecc... sono in grado di influenzare questo parametro in ogni territorio. Tuttavia alcuni fattori biologici sono imprescindibili per la sua definizione. Il grado di infettività (cioè quanto facilmente può penetrare nell'organismo), la letalità (cioè quanto e quanto velocemente uccide), il tasso di guarigione la via di trasmissione e i sintomi sono fattori che aiutano a stabilire un range dentro il quale mediamente il valore di R0 riesce a muoversi. Poi chiaramente possono esserci altre variabili che lo fanno uscire da questo range, ma -sui grandi numeri- diventa più difficile.
R0 indica quindi quante persone un infetto sia in grado di infettare, soprattutto in una popolazione totalmente esposta e "vergine". Le stime di R0 iniziale in Italia si aggirano a circa 3,1 con alcune differenze fra le regioni. Questo valore non è dissimile dai valori registrati in altre aree del mondo, che si aggirano mediamente sul 3,28.
Nel tempo la misura R0 viene sostituita con la misura Rt, cioè il valore di R che si modifica nel tempo. Questo valore può subire ancora molte modificazioni. Infatti il valore Rt, oltre ad avere in sé tutte le pressioni di R0, subisce anche gli interventi delle azioni umani di contenimento e la generazione di una popolazione non più suscettibile (per i fenomeni di immunità). I suscettibili (S(t)) nel tempo quindi diminuiranno, per effetto della letalità la popolazione il numero (N) di una popolazione scenderà (ovviamente controbilanciato da una natalità) e il valore di Rt naturalmente scenderà. Anche questa formula, mostrata in figura è semplicistica, perché non tiene conto di interventi come vaccini, lockdown, DPI e altre misure che possono abbassare il valore dei suscettibili ma anche alzarlo se questi interventi cessano di esistere. Se il valore di Rt è superiore a 1, la malattia cresce, se 1 il numero di infetti è stabile in una popolazione e se inferiore a 1 la malattia tende ad estinguersi col tempo.
Con l'allentamento delle misure il numero dei suscettibili aumenta portando con sé un aumento (più o meno grande) di Rt. Ciò comporta un aumento del numero dei contagi, anche se potrebbe essere controbilanciato da un tasso di guarigione (si augura non di mortalità) aumentato grazie alla maggior conoscenza della cura e dei trattamenti. La danza è questo: un aumento dei contagi rispetto ai valori visti nel tardo lockdown a causa di un aumento dei suscettibili circolanti.
Essere consapevoli e gestire questo fenomeno bene sarà la chiave per mantenere il controllo dell'epidemia.
Come abbiamo già detto questo è un virus ad RNA a singolo filamento. Questo tipo di materiale genetico è molto fragile e può essere soggetto a molte mutazioni. Quindi potrebbero sorgere ceppi diversi. Ma esistono?
Ci sono vari studi che analizzano le mutazioni ed eventuali ceppi generatosi. Avevo già parlato dell'esistenza di due ceppi principali diffusi nel mondo. Ora è nato un database per monitorare le principali mutazioni e, tramite queste, controllare le vie di diffusione mondiali.
Per capire il concetto di ceppo va capito un attimo cosa si intende per tipologie di mutazioni. Una mutazione è un cambiamento della sequenza genetica del virus. Queste mutazioni si possono distinguere sostanzialmente in tre classi.
Mutazioni sinonime: sono mutazioni che non comportano alcun cambiamento nelle proteine del virus
Mutazioni Knock-down: sono mutazioni che cambiano il virus impedendo la formazione di proteine. Sono generalmente deleterie per la sua sopravvivenza.
Mutazioni non sinonime: sono mutazioni che cambiano le proteine che compongono il virus. Cambiando le proteine, possono cambiare anche le proprietà del virus. Queste mutazioni potrebbero quindi rendere un virus più o meno contagioso, patogeno o aggredibile da farmaci o terapie.
Sono quest'ultime mutazioni (le non sinonime) a stabilire se si originano o meno nuovi ceppi di un virus.
Vari articoli cercano di studiare le mutazioni presenti, ma i risultati pubblicati sono ancora pochi. Alcuni dati sono disponibili in versione preprint, cerchiamo di capirne assieme cosa è stato mostrato. Una ricerca sul SARS-CoV-2, disponibile dal 5 maggio, su 7666 sequenze genetiche analizza le mutazioni più frequenti e sembrano concentrarsi su alcuni punti della sequenza genetica. In ogni caso sembrerebbe un coronavirus tutto sommato stabile. Un altro studio ancora in revisione, conferma questa stabilità, ma individua 9 cluster di mutazioni principali. Questa potrebbe essere una buona notizia, anche se ci sono analisi su possibili ceppi.
Uno studio che ha passato la peer review è una ricerca pubblicata sul Indian Journal of Medical Research che analizza 3636 sequenze genetiche di virus raccolte in 55 stati colpiti dalla pandemia. Da questo studio si identificano 11 possibili ceppi utilizzabili per tracciare una storia filogenetica umana del virus. Alcuni di questi ceppi sono più rari, altri più diffusi. Di questi 5 sono i più comuni nel mondo, mentre altri sono meno diffusi e localizzati solamente in piccole aree geografiche. La variante più comune, secondo questo studio, si chiamerebbe A2a. Questa possiede due variazioni particolari. Una è verso la parte finale della zona chiamata ORF1b (che codifica una serie di proteine virali) ed una sulla proteina SPIKE (quella che lega il recettore ACE2 cellulare).
Un'altra ricerca, in questo caso preprint, svolta da ricercatori italiani parla di 8 varianti principali. Una di questa sarebbe interessante in quanto possiederebbe una variante della RNA polimerasi RNA dipendente, che è quell'enzima che permette al virus di duplicare il proprio genoma. Questa mutazione può essere importante in quanto molti farmaci sperimentali agiscono su questa proteina ed eventuali cambiamenti potrebbero influenzarne l'azione. Questa ipotesi al momento non sembrerebbe essere confermata da dati sperimentali.
Sempre riguardo le "variazioni sul tema", altre varianti sembrerebbero poter essere state identificate. Agirebbero sulla proteina SPIKE. Una di queste, chiamata D614G, è la stessa già individuata nel ceppo A2a, mentre l'altra, chiamata S943P, è stata individuata in Belgio e focolai derivati, suggerendo una specifica origine geografica di questa variante.
Il concetto di R0 e la "danza"
Oramai tutti hanno fatto familiarità con il cosiddetto R0 e l'idea che questo numero sia importante per monitorare l'evoluzione della malattia sul territorio. Nella realtà si dovrebbe parlare di Rt cioè quel valore di R che si evolve nel tempo e che consente di vedere come le misure di contenimento o di riapertura prese influiscano sull'andamento dell'epidemia. |
| Curve di crescita con diversi R0 in 3 mesi |
R0 indica quindi quante persone un infetto sia in grado di infettare, soprattutto in una popolazione totalmente esposta e "vergine". Le stime di R0 iniziale in Italia si aggirano a circa 3,1 con alcune differenze fra le regioni. Questo valore non è dissimile dai valori registrati in altre aree del mondo, che si aggirano mediamente sul 3,28.
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| Formula Rt |
La danza
Appreso il concetto di Rt si può arrivare ad un concetto a cui ci dovremmo abituare in questo periodo. Quella che viene chiamata "la danza". Questo concetto si basa su un forte impatto del valore delle misure di contenimento sul valore dei suscettibili. Sostanzialmente l'isolamento abbassa il valore dei suscettibili fortemente. Se tutti stessimo in casa senza poter contagiarsi nessuno sarebbe tecnicamente suscettibile al contagio e quindi il valore di Rt crollerebbe rapidamente a 0 con una estinzione della malattia. Questo però non è sostenibile sotto ogni punto di vista economico e sociale, quindi quello che si deve fare è cercare di tenere il valore di Rt inferiore a 1. Tuttavia anche le misure di lockdown e contenimento portano con sé difficoltà che possono diventare non sostenibili nel tempo.
Essere consapevoli e gestire questo fenomeno bene sarà la chiave per mantenere il controllo dell'epidemia.
Ceppi e mutazioni
Ci sono vari studi che analizzano le mutazioni ed eventuali ceppi generatosi. Avevo già parlato dell'esistenza di due ceppi principali diffusi nel mondo. Ora è nato un database per monitorare le principali mutazioni e, tramite queste, controllare le vie di diffusione mondiali.
Per capire il concetto di ceppo va capito un attimo cosa si intende per tipologie di mutazioni. Una mutazione è un cambiamento della sequenza genetica del virus. Queste mutazioni si possono distinguere sostanzialmente in tre classi.
Mutazioni sinonime: sono mutazioni che non comportano alcun cambiamento nelle proteine del virus
Mutazioni Knock-down: sono mutazioni che cambiano il virus impedendo la formazione di proteine. Sono generalmente deleterie per la sua sopravvivenza.
Mutazioni non sinonime: sono mutazioni che cambiano le proteine che compongono il virus. Cambiando le proteine, possono cambiare anche le proprietà del virus. Queste mutazioni potrebbero quindi rendere un virus più o meno contagioso, patogeno o aggredibile da farmaci o terapie.
Sono quest'ultime mutazioni (le non sinonime) a stabilire se si originano o meno nuovi ceppi di un virus.
Vari articoli cercano di studiare le mutazioni presenti, ma i risultati pubblicati sono ancora pochi. Alcuni dati sono disponibili in versione preprint, cerchiamo di capirne assieme cosa è stato mostrato. Una ricerca sul SARS-CoV-2, disponibile dal 5 maggio, su 7666 sequenze genetiche analizza le mutazioni più frequenti e sembrano concentrarsi su alcuni punti della sequenza genetica. In ogni caso sembrerebbe un coronavirus tutto sommato stabile. Un altro studio ancora in revisione, conferma questa stabilità, ma individua 9 cluster di mutazioni principali. Questa potrebbe essere una buona notizia, anche se ci sono analisi su possibili ceppi.
Uno studio che ha passato la peer review è una ricerca pubblicata sul Indian Journal of Medical Research che analizza 3636 sequenze genetiche di virus raccolte in 55 stati colpiti dalla pandemia. Da questo studio si identificano 11 possibili ceppi utilizzabili per tracciare una storia filogenetica umana del virus. Alcuni di questi ceppi sono più rari, altri più diffusi. Di questi 5 sono i più comuni nel mondo, mentre altri sono meno diffusi e localizzati solamente in piccole aree geografiche. La variante più comune, secondo questo studio, si chiamerebbe A2a. Questa possiede due variazioni particolari. Una è verso la parte finale della zona chiamata ORF1b (che codifica una serie di proteine virali) ed una sulla proteina SPIKE (quella che lega il recettore ACE2 cellulare).
Un'altra ricerca, in questo caso preprint, svolta da ricercatori italiani parla di 8 varianti principali. Una di questa sarebbe interessante in quanto possiederebbe una variante della RNA polimerasi RNA dipendente, che è quell'enzima che permette al virus di duplicare il proprio genoma. Questa mutazione può essere importante in quanto molti farmaci sperimentali agiscono su questa proteina ed eventuali cambiamenti potrebbero influenzarne l'azione. Questa ipotesi al momento non sembrerebbe essere confermata da dati sperimentali.
Sempre riguardo le "variazioni sul tema", altre varianti sembrerebbero poter essere state identificate. Agirebbero sulla proteina SPIKE. Una di queste, chiamata D614G, è la stessa già individuata nel ceppo A2a, mentre l'altra, chiamata S943P, è stata individuata in Belgio e focolai derivati, suggerendo una specifica origine geografica di questa variante.
In particolare la grande diffusione della variante D614G potrebbe essere un indizio che questa mutazione renda il virus più capace di legarsi alle cellule umane, ma serviranno ulteriori esperimenti per confermarlo.
Studiare le mutazioni a cui il virus va incontro è molto importante. Qual'ora queste cambiassero le proprietà del virus diventerebbero importanti per lo studio di cure, indagini epidemiologiche e sviluppo dei vaccini.
In questi giorni si susseguono molte notizie su cure o fantomatiche tali che girano nei vari social. Da Facebook a Whatsapp arrivano quasi quotidianamente notizie su cure miracolose.
Ecco il "non ce lo dicono!!!" non esiste. Se la notizia è arrivata a voi è sicuramente arrivata ad altre persone ed in centinaia la staranno ricevendo. Non sto qui ad approfondire i vari discorsi, accenno giustamente ad alcune cose.
La plasmaferesi non è affatto la tecnica miracolosa che qualcuno vuole nascondere. Anzi, questo trattamento per le malattie infettive è molto antico, ma non privo di rischi. La ricerca scientifica sta procedendo spedita anche in questa strada e il clamore mediatico di questi giorni in realtà è frutto di un, seppur preliminare, accurato lavoro scientifico. Il cosiddetto plasma iperimmune è utilizzato in una sperimentazione clinica controllata che dovrebbe terminare il 31 maggio. Oltre a questa sperimentazione, che si svolge in Italia, altri studi (1, 2 a titolo di esempio) studiano gli effetti del plasma nel trattamento della malattia da COVID-19.
Stesso discorso vale per l'eparina a basso peso molecolare. Se da un lato è vero che, a causa della tempesta citochinica causata dal coronavirus, si possono formare tromboembolie polmonari, dall'altro lato è anche vero che questa formazione di trombi non è così specifica per tempistiche di formazione e numero di pazienti. Sicuramente è una probabile terapia medica da tenere in considerazione, ma deve essere accuratamente sperimentata e controllata dal personale medico. Questo articolo di Scienza in Rete con tanto di bibliografia allegata spiega bene il fenomeno e l'uso di questo farmaco nei pazienti COVID-19.
Insomma, la scienza funziona così: osservazione-ipotesi-esperimento controllato-definizione teoria-eventuali nuovi esperimenti-continuo tentativo di falsificazione. Cure e trattamenti non verranno fuori da catene Whatsapp, Twitter, Facebook o social vari, ma da esperimenti pubblicati nei mezzi classici di condivisione del sapere scientifico (le riviste specializzate). Perché una cura, un trattamento preventivo o qualunque sapere su questa malattia ci vuole metodo e rigoroso controllo. Certo le ipotesi sono sempre le benvenute, ma possono essere solo e non altro che punti di partenza.
Lasciate, per favore, lavorare la scienza.
Fonti:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7139247/
https://www.researchgate.net/publication/338926289_Preliminary_estimation_of_the_basic_reproduction_number_of_novel_coronavirus_2019-nCoV_in_China_from_2019_to_2020_A_data-driven_analysis_in_the_early_phase_of_the_outbreak
https://medium.com/@tomaspueyo/coronavirus-the-hammer-and-the-dance-be9337092b56
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/1040841X.2020.1739001
https://science.sciencemag.org/content/368/6490/489
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2590053620300410
http://tesi.cab.unipd.it/25389/1/Pavan_Sabrina.pdf
http://maddmaths.simai.eu/divulgazione/focus/epidemie-matematica/
https://www.scienzainrete.it/articolo/r0-mito-da-superare/stefania-salmaso/2020-04-21
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/1040841X.2020.1739001
https://nextstrain.org/narratives/ncov/sit-rep/it/2020-03-27?n=3
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.15.20064931v2
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.29.069054v1.full.pdf+html
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.30.016790v1.full.pdf+html
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.14.20060160v2.full.pdf+html
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.04.075911v1
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7140597/
https://www.missionescienza.it/genetica-e-mutazioni-dei-ceppi-di-coronavirus/?fbclid=IwAR26FaUJqZB8AuYRGoUm75c8KPdT4sNQlt4R37JNPDbBT5bd6FFZy5VlWFU
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0889159120308035
https://www.researchgate.net/publication/340059761_A_Promising_Anti-Cytokine-Storm_Targeted_Therapy_for_COVID-19_The_Artificial-Liver_Blood-Purification_System
https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/blood_tissues_organs/docs/guidance_plasma_covid19_en.pdf
https://pubs.rsna.org/doi/10.1148/radiol.2020201561
https://www.scienzainrete.it/articolo/quando-leparina-utile-malati-di-covid/simonetta-pagliani/2020-04-14
https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11239-020-02105-8
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32220112/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32239799/
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1567134820301829?via%3Dihub
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jth.14817
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.14.20060160v2
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32104911/?from_term=CoV-2+strains&from_pos=9
Attenzioni: plasma, eparina e altre cure "da social"
Ecco il "non ce lo dicono!!!" non esiste. Se la notizia è arrivata a voi è sicuramente arrivata ad altre persone ed in centinaia la staranno ricevendo. Non sto qui ad approfondire i vari discorsi, accenno giustamente ad alcune cose.
La plasmaferesi non è affatto la tecnica miracolosa che qualcuno vuole nascondere. Anzi, questo trattamento per le malattie infettive è molto antico, ma non privo di rischi. La ricerca scientifica sta procedendo spedita anche in questa strada e il clamore mediatico di questi giorni in realtà è frutto di un, seppur preliminare, accurato lavoro scientifico. Il cosiddetto plasma iperimmune è utilizzato in una sperimentazione clinica controllata che dovrebbe terminare il 31 maggio. Oltre a questa sperimentazione, che si svolge in Italia, altri studi (1, 2 a titolo di esempio) studiano gli effetti del plasma nel trattamento della malattia da COVID-19.
Stesso discorso vale per l'eparina a basso peso molecolare. Se da un lato è vero che, a causa della tempesta citochinica causata dal coronavirus, si possono formare tromboembolie polmonari, dall'altro lato è anche vero che questa formazione di trombi non è così specifica per tempistiche di formazione e numero di pazienti. Sicuramente è una probabile terapia medica da tenere in considerazione, ma deve essere accuratamente sperimentata e controllata dal personale medico. Questo articolo di Scienza in Rete con tanto di bibliografia allegata spiega bene il fenomeno e l'uso di questo farmaco nei pazienti COVID-19.
Insomma, la scienza funziona così: osservazione-ipotesi-esperimento controllato-definizione teoria-eventuali nuovi esperimenti-continuo tentativo di falsificazione. Cure e trattamenti non verranno fuori da catene Whatsapp, Twitter, Facebook o social vari, ma da esperimenti pubblicati nei mezzi classici di condivisione del sapere scientifico (le riviste specializzate). Perché una cura, un trattamento preventivo o qualunque sapere su questa malattia ci vuole metodo e rigoroso controllo. Certo le ipotesi sono sempre le benvenute, ma possono essere solo e non altro che punti di partenza.
Lasciate, per favore, lavorare la scienza.
Fonti:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7139247/
https://www.researchgate.net/publication/338926289_Preliminary_estimation_of_the_basic_reproduction_number_of_novel_coronavirus_2019-nCoV_in_China_from_2019_to_2020_A_data-driven_analysis_in_the_early_phase_of_the_outbreak
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https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/1040841X.2020.1739001
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http://maddmaths.simai.eu/divulgazione/focus/epidemie-matematica/
https://www.scienzainrete.it/articolo/r0-mito-da-superare/stefania-salmaso/2020-04-21
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https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.15.20064931v2
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.29.069054v1.full.pdf+html
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.30.016790v1.full.pdf+html
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.14.20060160v2.full.pdf+html
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.04.075911v1
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7140597/
https://www.missionescienza.it/genetica-e-mutazioni-dei-ceppi-di-coronavirus/?fbclid=IwAR26FaUJqZB8AuYRGoUm75c8KPdT4sNQlt4R37JNPDbBT5bd6FFZy5VlWFU
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0889159120308035
https://www.researchgate.net/publication/340059761_A_Promising_Anti-Cytokine-Storm_Targeted_Therapy_for_COVID-19_The_Artificial-Liver_Blood-Purification_System
https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/blood_tissues_organs/docs/guidance_plasma_covid19_en.pdf
https://pubs.rsna.org/doi/10.1148/radiol.2020201561
https://www.scienzainrete.it/articolo/quando-leparina-utile-malati-di-covid/simonetta-pagliani/2020-04-14
https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11239-020-02105-8
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32220112/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32239799/
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1567134820301829?via%3Dihub
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jth.14817
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.14.20060160v2
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32104911/?from_term=CoV-2+strains&from_pos=9
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