SCOPERTA LA DIETA ANTICANCRO! Davvero??

“LA DIETA GIUSTA FA MORIRE DI FAME IL CANCRO” “LA RICETTA PER FAR MORIRE DI FAME IL TUMORE”… sono questi alcuni titoli circolati per giorni e giorni su Internet e che, letti così, potrebbero far correre molte persone in cucina a cucinare chissà che intrugli magici.

Ma è proprio così?

Vediamo di fare chiarezza: queste notizie partono da una recente ricerca pubblicata da un team di ricercatori, tra cui alcuni dell'IFOM e IEO italiani, che analizza l'associazione tra una dieta ipoglicemia e l'uso di un farmaco -la metformina- nel ridurre la crescita di cellule tumorale su vari modelli, ma senza andare per il momento nella pratica clinica.
L'argomento è molto delicato e quindi andiamo con ordine.

Il fatto che le cellule tumorali abbino un metabolismo energetico alterato è noto da quasi cento anni (fu ipotizzata per la prima volta da Otto Warburg nel 1924) ed è sempre stata considerata una strategia vincente per la lotta al tumore. Le cellule hanno due meccanismi per ricavare energia: la glicolisi e la fosforilazione ossidativa mitocondriale (tenente a mente questa cosa per dopo). La plasticità metabolica delle cellule tumorali gli permette di mescolare questi due meccanismi evitando così che il blocco di una porti ad un blocco dell'altra.

La limitazione della dieta attraverso la restrizione calorica o il digiuno intermittente si sono dimostrati validi meccanismi per contrastare il tumore e migliorare la risposta alla chemioterapia.

È stato già dimostrato tuttavia come la restrizione calorica sia complicata da utilizzare nella pratica clinica a causa di fattori come la perdita di peso, l'affaticamento cronico e la nausea, mentre un digiuno intermittente (cioè periodi di restrizione calorica alternati a una dieta normale) sia sopportata in modo migliore.

La metformina è un farmaco utilizzato da anni nel trattamento del diabete di tipo 2 e che va ad agire bloccando la fosforilazione ossidativa in modo da regolare, indirettamente, la glicemia e l'insulemia nei pazienti diabetici. Da anni inoltre la metformina si ipotizza sia utile nel contrastare la crescita di molti tipi di tumore (1, 2, 3, 4, 5)  a causa proprio della sua azione sul blocco metabolico.

Andiamo ora ad analizzare i dettagli della ricerca per capire cosa hanno effettivamente mostrato i ricercatori e perché -pur non sottovalutandone l'importanza- non è stata scoperta la “dieta anticancro”.

I ricercatori studiano l'effetto della metformina e del digiuno intermittente in alcuni modelli sperimentali nel limitare la crescita di tumori già sviluppati e di cellule tumorali coltivate in laboratorio.
Già da qui si capisce come non sia stata scoperta alcuna dieta che impedisca lo sviluppo di tumori: seppur la restrizione calorica sia un argomento discusso e che sembri comunque portare a benefici generali anche per le persone sane, l'assunzione di metformina in assenza di patologie conclamate non è assolutamente da fare. Si parla quindi di un possibile approccio terapeutico in casi di tumori in modo di aumentare l'efficacia di un determinato farmaco durante la chemioterapia.

L'articolo scientifico si divide sostanzialmente in 3 parti: una fatta in-vivo su topi, una fatta su cellule coltivate ed una che analizza le possibili vie cause metabolico-molecolari del complesso “dieta-metformina”.

La parte in vivo utilizza 25 topi divisi in 5 gruppi.
In questi topi (immunodepressi) sono state iniettate cellule tumorali umane a livello sottocutaneo. Sono state iniettate, in particolare delle cellule di tumore al colon e di melanoma; due tipi diversi di tumore, ma comunque di origine epiteliale (cioè che si sviluppano da tessuti che avvolgono delle pareti).
Questi topi sono stati divisi in 5 gruppi da 5 topi ciascuno:
- uno a cui non sono è stato effettuato alcun tipo di trattamento
- uno a cui è stata data metformina senza modificare la dieta
- uno a cui sono stati alternati periodi di digiuno e dieta normale
- uno a cui sono stati alternati periodi di digiuno e dieta normale e a cui è stata data metformina durante la dieta normale
- uno a cui sono stati alternati periodi di digiuno e dieta normale e a cui è stata data metformina durante il digiuno.

Questa parte ha mostrato (oltre agli ovvi e già noti effetti sulla glicemia della metformina) come nei topi in cui veniva somministrata metformina durante il digiuno (i cicli di alimentazione e digiuno duravano 24 ore ciascuno -24 ore di alimentazione, 24 ore di digiuno) i tumori smettevano di crescere dopo il 17° giorno di trattamento, mentre negli altri gruppi la crescita continuava in modo sostanzialmente comparabile.
Questi risultati, seppur incoraggianti, vanno presi con le pinze.
Innanzitutto, parliamo di due tipi di tumori che, per quanto diversi, originano da un tipo di tessuto molto simile. In seconda battuta parliamo di topi particolari -i cosiddetti topi nudi- che hanno un sistema immunitario quasi assente e a cui le cellule tumorali (umane) sono state impiantate sottocute. Infine, il numero di topi è esiguo per trarre conclusioni così sicure, sufficiente sicuramente per fare ipotesi valide, ma non così significativo.

La seconda parte dell'articolo invece è fatta in vitro su due tipi di cellule tumorali coltivate in laboratorio: sono le HCT116 -un tipo di cellule derivanti da un tumore del colon- e le HeLa -un tipo di cellule derivanti da cancro della cervice uterina- entrambi comunque anche in questo caso tumori derivanti da cellule di tipo epiteliale.
Questa parte ha, sostanzialmente, evidenziato gli stessi effetti già visti nella parte fatta tramite sperimentazione animale: le cellule a cui veniva somministrata metformina quando erano fatte crescere in terreni dove era presente una bassa concentrazione di glucosio crescevano molto meno rispetto sia alle cellule che crescevano con poco glucosio ma senza la metformina, sia rispetto alle cellule a cui veniva data metformina in condizioni di crescita standard.
Il “potenziamento” dell'effetto della metformina sembra poi essere proprio dipendente dalla concentrazione di glucosio nel terreno in modo quasi esponenziale: andando a dimezzare la concentrazione di glucosio la metformina triplica il suo effetto nel rallentare la crescita delle cellule tumorali.

Inoltre, questa parte in vitro ha evidenziato come sia proprio il glucosio a svolgere la parte centrale nel potenziare l'effetto della metformina: se invece del glucosio si tolgono amminoacidi o altre sostanze nutritive la metformina non influisce sulla crescita delle cellule.
Questa osservazione ha dato forza all'ipotesi dei ricercatori che l'azione combinata del blocco della glicolisi (l'assenza di glucosio) e il blocco della fosforilazione ossidativa (per l'azione della metformina) fosse un metodo efficace per “far affamare” le cellule tumorali e farle smettere di crescere.

I ricercatori infine analizzano i processi molecolari che potrebbero essere coinvolti in questo processo di blocco della crescita, riportando come la morte cellulare in risposta alla combinazione di metformina e deprivazione di glucosio non è la conseguenza di una serie passiva di eventi, ma è l'esito finale di processi di segnalazione precisi strettamente coordinati orchestrati da una combinazione di eventi dovuta ad entrambi i trattamenti.
L'indagine meccanicistica ha dimostrato che la morte cellulare in risposta alla combinazione dei due trattamenti è mediata dalla modulazione specifica dell'asse PP2A-GSK3b-MCL-1, una serie di geni specifici che tramite reazioni chimiche, dette defosforilazioni, vanno a regolare la vitalità cellulare. La defosforilazione di PP2A attiva GSK3b, che a sua volta agisce per diminuire i livelli di MCL-1 e infine portare alla cellula morte e conseguente riduzione della crescita tumorale.

MCL-1 in particolare ha ormai un ruolo ben consolidato in funzioni anti-apoptotiche (l'apoptosi è un meccanismo di morte controllata delle cellule) e stanno emergendo altri suoi ruoli che promuovono il tumore nell'autofagia e nella bioenergetica cellulare. La riduzione dei livelli di MCL-1 nelle cellule è quindi da tempo studiata come un possibile meccanismo di lotta al tumore.
Si è visto come l'assenza di glucosio in combinazione con il trattamento con la metformina vada, in effetti, ad abbattere la presenza della versione fosforilata di GSK3b e anche di MCL-1. Questi due regolatori andrebbero a indurre la proliferazione delle cellule, eliminandoli le cellule smettono quindi di crescere o, addirittura, muoiono.
I ricercatori si spingono ancora più a fondo nell'analisi molecolare, ma se già la parte prima risulta decisamente complicata, la parte dopo sarebbe proprio per tecnici. Sappiate solo che i ricercatori hanno visto che i tumori impoveriti dove era stata eliminata la proteina GSK3b o che sovra-esprimono MCL-1 sono resistenti alla metformina somministrata durante il digiuno.

Tuttavia, non è tutt'oro quel che luccica.
Seppur i dati analizzati fino ad adesso siano incoraggianti e vadano tutti nella stessa direzione (metformina+digiuno=morte del tumore). Lo studio ha importanti limiti.

Innanzitutto, come già accennato in precedenza, il numero di topi studiati è limitato. 5 topi per gruppo sperimentale sono una quantità relativamente esigua di animali per produrre una ipotesi così forte e valida; anche se sufficiente ad escludere un ruolo del caso (vista soprattutto la conferma ottenuta poi sulle cellule).
Il secondo motivo per cui lo studio va preso con le pinze è il tipo di topi studiati: i “topi nudi” sono dei topi in cui il sistema immunitario è molto compromesso e quindi, se da un lato i tumori hanno un “terreno fertile” dove crescere non si può sapere se questo fatto possa influire nei meccanismi illustrati.
Il terzo motivo è il trattamento farmacologico che risponde al digiuno: nell'articolo i ricercatori hanno studiato (sulle cellule) vari farmaci antitumorali oltre alla metformina e questa sembra essere l'unica che risponde ad una dieta ipoglicemica. Ad esempio, per il carboplatino (un antitumorale usato molte volte nel trattamento del tumore ai polmoni) i dati in vitro sembrano suggerire invece come una dieta ipoglicemica possa far funzionare peggio il farmaco.
Ultimo, ma non meno importante, motivo è il tipo di tumori studiato: sia in vivo che in vitro sono stati studiati tumori di origine epiteliale; tumori che -per quanto diversi- presentano molte caratteristiche comuni visto il tipo di tessuto da cui derivano. I risultati dell'articolo quindi non si possono generalizzare per tutti i tipi di tumore partendo solo da questi dati.

Concludendo, l'articolo è sicuramente un buon punto di partenza per studi clinici su pazienti umani -l'idea dei ricercatori è proprio quella- al fine di studiare e mettere a punto possibili nuovi protocolli clinici su una base di farmaci e diete già ben consolidati nei loro effetti ed utilizzi terapeutici; ma no, non è stata trovata nessuna “dieta anticancro”.